– Starker positiver Trend bei der Symptomreduktion und doppelt so viele Patienten erreichten sowohl SVR35 als auch TSS50 im Vergleich zu Placebo und Ruxolitinib

– Verbesserung der Anämie, einschließlich höherer Hämoglobin-Ansprechraten, weniger Patienten mit Transfusionsbedarf und weniger Anämie als Nebenwirkung im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib

– Verbesserung der Knochenmarkfibrose um mindestens einen Grad bei mehr Patienten als im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib

– Die Sicherheitsergebnisse stimmen mit denen früherer klinischer Studien überein, mit weniger Nebenwirkungen des Grades ≥3 im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib

– MorphoSys veranstaltet am Montag, den 11. Dezember, eine Investorenveranstaltung, um die Ergebnisse vorzustellen  

Die MorphoSys AG (FSE: MOR; NASDAQ: MOR) hat heute umfassende Ergebnisse der Phase 3-Studie MANIFEST-2 vorgestellt, in der Pelabresib, ein sich in klinischer Entwicklung befindender BET-Inhibitor, in Kombination mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose untersucht wurde. Die Ergebnisse wurden im Rahmen eines mündlichen Vortrags auf der 65. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, Kalifornien, präsentiert.

Myelofibrose ist durch vier Krankheitsmerkmale gekennzeichnet: eine vergrößerte Milz, Anämie, Knochenmarkfibrose und krankheitsbedingte Symptome. In der MANIFEST-2 Studie zeigte sich bei der Kombination von Pelabresib und Ruxolitinib bei allen Krankheitsmerkmalen eine Verbesserung, im Gegensatz zu Placebo und Ruxolitinib, der aktuellen Standardbehandlung bei Myelofibrose. Die Dosierung von Ruxolitinib war in beiden Studienarmen ähnlich und wurde auf Grundlage der zugelassenen Myelofibrose-Indikation festgelegt.

„Die Ergebnisse von MANIFEST-2 zeigen klare Verbesserungen bei den vier Merkmalen der Myelofibrose, einschließlich einer signifikanten Verringerung der Milzgröße. Dies ist ein wichtiges Ergebnis, da die Verringerung der Milzgröße bekanntermaßen in Zusammenhang mit dem Überleben der Patienten steht“, sagte Raajit K. Rampal, M.D., Ph.D., Direktor des Center for Hematologic Malignancies und des Myeloproliferative Neoplasms Program am Memorial Sloan Kettering Cancer Center. „Die umfassenden Ergebnisse, die bei der ASH-Jahrestagung vorgestellt wurden, zeigen auch, dass die Pelabresib-Kombination die Anämie, die krankheitsbedingten Symptome und die Knochenmarkfibrose verbessert und dass sie gut verträglich ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pelabresib und Ruxolitinib als Erstlinienbehandlung dieser schwerwiegenden Krankheit einen Paradigmenwechsel herbeiführen könnten.“

Umfassende Ergebnisse der MANIFEST-2 Studie

MANIFEST-2 ist eine globale, multizentrische, doppelblinde Phase 3-Studie, in der 430 JAK-Inhibitor-naive erwachsene Patienten mit Myelofibrose im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden und entweder Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib oder Placebo und Ruxolitinib erhielten, was sie zu einer der größten bisher durchgeführten Studien bei dieser Krankheit macht.

Starke Verringerung des Milzvolumens und der Symptome

In der MANIFEST-2 Studie war der Anteil der Patienten, die in Woche 24 eine Verringerung des Milzvolumens um ≥35 % (SVR35), den primären Endpunkt, erreichten, in der Gruppe mit Pelabresib und Ruxolitinib nahezu doppelt so hoch wie in der Gruppe mit Placebo und Ruxolitinib (p < 0,001).

Für den ersten wichtigen sekundären Endpunkt zur Bewertung der Symptomreduktion, die absolute Veränderung des Total Symptom Scores (TSS) nach 24 Wochen, gab es eine starke numerische Verbesserung für Patienten, die Pelabresib und Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib erhielten. Die Ansprechrate für den zweiten wichtigen sekundären Endpunkt, nämlich den Anteil der Patienten, die nach 24 Wochen eine Verringerung des Total Sympotom Scores um ≥50 % (TSS50) erreichten, war bei den Patienten, die Pelabresib und Ruxolitinib erhielten, ebenfalls numerisch höher. Signifikante Verbesserungen bei beiden wichtigen sekundären Endpunkten wurden mit der Pelabresib-Kombination bei Patienten mit mittlerem Risiko (Dynamic International Prognostic Scoring System [DIPSS] Int-1 und Int-2) beobachtet, die über 90 % der MANIFEST-2-Population ausmachen.

Der Anteil der Patienten, die in Woche 24 sowohl SVR35 als auch TSS50 erreichten, war bei der Kombination aus Pelabresib und Ruxolitinib doppelt so hoch wie bei Placebo und Ruxolitinib (40,2 % bzw. 18,5 %).

Verbesserung der Anämie

Patienten, die Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib erhielten, berichteten über weniger Anämie als Nebenwirkung (43,9 %, Grad ≥3: 23,1 %) im Vergleich zu Patienten, die Placebo und Ruxolitinib erhielten (55,6 %, Grad ≥3: 36,4 %). Darüber hinaus benötigten im Pelabresib- und Ruxolitinib-Arm in Woche 24 weniger Patienten eine Erythrozytentransfusion als im Placebo-Arm (30,8 % bzw. 41,2 %).

Ein größerer Anteil der Patienten erreichte unter Pelabresib und Ruxolitinib im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib eine Hämoglobinreaktion – definiert als ein mittlerer Anstieg des Hämoglobinspiegels um ≥1,5 g/dL gegenüber dem Ausgangswert, ohne dass in den vorangegangenen 12 Wochen Transfusionen verabreicht wurden (9,3 % bzw. 5,6 %). Die durchschnittlichen Hämoglobinwerte waren bei den Patienten, die Pelabresib und Ruxolitinib erhielten, höher als bei den Patienten, die Placebo plus Ruxolitinib erhielten, und zwar von Woche 9 bis zu Woche 24. Eine Verbesserung der Anämie wurden in allen untersuchten Patientenrisikogruppen beobachtet.

„Anämie kann die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen, da sie zu starker Müdigkeit führt und Bluttransfusionen erforderlich macht“, sagte Professor Claire Harrison, Guy’s and St. Thomas‘ NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreich. „In der MANIFEST-2-Studie zeigten sich bei den Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, deutliche Vorteile in Bezug auf die Anämie, einschließlich höherer Hämoglobinwerte, weniger Transfusionen von roten Blutkörperchen und weniger Nebenwirkungen wie Anämie und Müdigkeit. Angesichts der starken Wirksamkeit, des Verträglichkeitsprofils und der Anzeichen einer Krankheitsveränderung hat die Kombination aus Pelabresib und Ruxolitinib das Potenzial, zum neuen Therapiestandard in der Erstlinienbehandlung der Myelofibrose zu werden.“

Verbesserung der Knochenmarkfibrose

Die Knochenmarkfibrose, die krankhafte Überwucherung des Knochenmarks durch faseriges Narbengewebe, ist ein zentrales pathologisches Merkmal der Myelofibrose. In der MANIFEST-2 Studie verbesserte sich in Woche 24 die Fibrose des Knochenmarks bei einem größeren Anteil von Patienten um mindestens einen Grad, die Pelabresib und Ruxolitinib erhielten (38,5 % gegenüber 24,2 % bei Placebo und Ruxolitinib), und verschlechterte sich um mindestens einen Grad bei einem kleineren Anteil von Patienten, die Pelabresib und Ruxolitinib erhielten (16,3 % gegenüber 28,3 % bei Placebo und Ruxolitinib). Die Knochenmarkfibrose wird anhand der Faserdichte auf einer Skala von 0 (normal) bis 3 (am schwersten) eingestuft. Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen dem Grad der Knochenmarkfibrose und der Prognose der Patienten hin.

Biomarker-Analyse deutet auf Krankheitsveränderung hin

In einer Biomarker-Analyse wurden die durchschnittlichen Plasmaspiegel entzündlicher Zytokine (IL-8, IL-6, TNF-α und NF-κB-regulierte Zytokine) bei Patienten, die Pelabresib und Ruxolitinib erhielten, im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib, nach 24 Wochen reduziert. Erhöhte Zytokinwerte werden mit allen vier Krankheitsmerkmalen in Verbindung gebracht; erhöhte IL-8-Werte deuten auch auf schlechtere Überlebensaussichten hin. Diese biomolekularen Verbesserungen könnten ein früher Hinweis auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung sein.

Gut verträgliches Sicherheitsprofil

Insgesamt wurden behandlungsbedingte Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 bei Pelabresib und Ruxolitinib seltener beobachtet als bei Placebo und Ruxolitinib (49,1 % bzw. 57,5 %).

Im Pelabresib und Ruxolitinib-Arm waren die am häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen (≥10 %) Anämie (43,9 %; Grad ≥3: 23,1 %), Thrombozytopenie (32,1 %; Grad ≥3: 9,0 %) und Abnahme der Thrombozytenzahl (20,8 %; Grad ≥3: 4,2 %). In der Placebo- und Ruxolitinib-Gruppe waren die am häufigsten hämatologischen Nebenwirkungen Anämie (55,6 %; Grad ≥3: 36,4 %), Thrombozytopenie (23,4 %; Grad ≥3: 5,6 %) und Abnahme der Thrombozytenzahl (15,9 %; Grad ≥3: 0,9 %).

Die häufigsten (≥10 %) nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in der Pelabresib- und Ruxolitinib-Gruppe waren Durchfall (23,1 %; Grad ≥3: 0,5 %), Dysgeusie (18,4 %; Grad ≥3: 0,5 %), Verstopfung (18,4 %; Grad ≥3: 0 %), Übelkeit (14,2 %; Grad ≥3: 0,5 %), Husten (12,7 %; Grad ≥3: 0 %), Asthenie (11,8 %; Grad ≥3: 0,5 %), Müdigkeit (11,8 %; Grad ≥3: 0,5 %), Schwindel (11,3 %; Grad ≥3: 0 %), Kopfschmerzen (11,3 %; Grad ≥3: 0,5 %) und COVID-19 (11,3 %; Grad ≥3: 0 %). Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen in der Placebo- und Ruxolitinib-Gruppe waren Verstopfung (24,3 %; Grad ≥3: 0), Durchfall (18,7 %; Grad ≥3: 1,4 %), Müdigkeit (16,8 %; Grad ≥3: 0,9 %), COVID-19 (15,9 %; Grad ≥3: 1,9 %), Übelkeit (15,0 %; Grad ≥3: 0 %), Asthenie (13,6 %; Grad ≥3: 0 %), Dyspnoe (13,1 %; Grad ≥3: 0,9 %), Husten (11,2 %; Grad ≥3: 0 %) und Kopfschmerzen (10,7 %; Grad ≥3: 0 %). Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 10,7 % bei Pelabresib und Ruxolitinib und 6,5 % bei Placebo plus Ruxolitinib.

Das Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie aus Pelabresib und Ruxolitinib stimmte mit früheren klinischen Studien überein. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

„Die vier Krankheitsmerkmale der Myelofibrose – vergrößerte Milz, Anämie, Knochenmarkfibrose und krankheitsbedingte Symptome – haben einen starken Einfluss auf das Leben der Patienten. In de MANIFEST-2 Studie setzt die Kombination aus JAK- und BET-Inhibitor bei allen vier Merkmalen an und hat das Potenzial, den Krankheitsverlauf zu verändern“, so Dr. Tim Demuth, Chief Research and Development Officer von MorphoSys. „Wir sind zuversichtlich, dass die umfassenden Daten wichtige Erkenntnisse über die vielversprechende und gut verträgliche Kombination von Pelabresib und Ruxolitinib liefern werden. Unser Ziel ist es nun, diese Erstlinientherapie für Myelofibrose-Patienten mit mittlerem und hohem Risiko so schnell wie möglich verfügbar zu machen. Wir freuen uns auf die Gespräche zu diesen Daten mit den Zulassungsbehörden und bereiten sorgfältig die Zulassungsanträge vor, die wir Mitte 2024 bei der U.S. Food and Drug Administration und der European Medicines Agency einreichen wollen.“

Investorenveranstaltung auf der ASH-Jahrestagung 2023

MorphoSys wird eine Veranstaltung für Investoren ausrichten, um diese detaillierten Ergebnisse zu besprechen. Fragen werden durch das Managementteam des Unternehmens und medizinische Experten beantwortet, darunter Professor Claire Harrison, Guy’s and St. Thomas‘ NHS Foundation Trust, London, Großbritannien, und Ruben Mesa, M.D., FACP, President and Executive Director, Atrium Health Levine Cancer Center und Atrium Health Wake Forest Baptist Comprehensive Cancer Center.

Die Veranstaltung, die am Montag, den 11. Dezember, im Hilton San Diego Bayfront Hotel stattfindet, beginnt mit einem Networking-Frühstück um 6:30 Uhr PST. Dem folgt um 7:00 Uhr PST (16:00 Uhr MEZ / 15:00 Uhr GMT / 10:00 Uhr EST) die Präsentation. Für diejenigen, die nicht persönlich bei ASH 2023 dabei sein können, wird es einen Webcast geben.

Teilnehmer des Webcast können sich vorab registrieren und erhalten dann die Einwahldaten, um einfach und schnell an der Telefonkonferenz teilnehmen zu können: [https://services.choruscall.it/DiamondPassRegistration/register?confirmationNumber=5982651&linkSecurityString=c1a71840b]. Bitte wählen Sie sich 10 Minuten vor Beginn der Konferenz ein.

Der Live-Webcast (Ton und Präsentation) kann direkt über https://media.choruscall.eu/mediaframe/webcast.html?webcastid=q3lG25n3 oder unter "Veranstaltungen und Konferenzen" auf der MorphoSys Website www.morphosys.com im Bereich "Investoren" aufgerufen werden. Im Anschluss an die Veranstaltung wird an gleicher Stelle eine synchronisierte Aufzeichnung der Telefonkonferenz zur Verfügung stehen.

Über Pelabresib

Pelabresib (CPI-0610) ist ein selektiver niedermolekularer Wirkstoff in der Entwicklungsphase, der durch die Hemmung der Funktion von BET-Proteinen (BET – Bromodomain- und Extra-Terminal-Domain) die Anti-Tumor-Aktivität fördern soll, um so die Expression von abnormal exprimierten Genen bei Krebs zu verringern. Pelabresib wird derzeit zur Behandlung von Myelofibrose untersucht und wurde noch nicht von einer Zulassungsbehörde zugelassen.

Die Entwicklung von pelabresib wurde zum Teil von der Leukemia and Lymphoma Society^® finanziert

Über MANIFEST-2

MANIFEST-2 (NCT04603495) ist eine globale, doppelblinde, randomisierte klinische Phase-3-Studie mit Pelabresib in Kombination mit Ruxolitinib gegenüber Placebo plus Ruxolitinib bei JAK-Inhibitor-naiven Patienten mit Myelofibrose. Der primäre Endpunkt der Studie ist eine Verringerung des Milzvolumens um mindestens 35 % (SVR35) gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie ist eine Verbesserung des Total Symptom Scores (TSS50) um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.

Der neue zentrale sekundäre Endpunkt, die absolute Veränderung des TSS, wurde hinzugefügt, um die Veränderung des durchschnittlichen TSS vom Ausgangswert bis zur Woche 24 der Behandlung direkt zu messen, und ist als erster zentraler sekundärer Endpunkt im hierarchischen Testschema von MANIFEST-2 aufgeführt. Die Entscheidung, das Protokoll der klinischen Studie MANIFEST-2 zu aktualisieren, wurde im Anschluss an ein Typ-C-Treffen mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) im September 2023 getroffen. Die endgültige Änderung des klinischen Protokolls unterliegt der Genehmigung durch Gesundheitsbehörden außerhalb der USA.

Weitere sekundäre Endpunkte sind das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben, die anhaltende Verbesserung der Milzgröße und des Total Symptom Scores und die Verbesserung der Knochenmarkfibrose sowie weitere Endpunkte.

Constellation Pharmaceuticals, Inc., eine Tochtergesellschaft von MorphoSys, ist der Sponsor der MANIFEST-2 Studie.

Über Myelofibrose

Myelofibrose ist eine Form von Blutkrebs und gehört zu einer Gruppe der Krankheiten, die als myeloproliferative Neoplasmen bezeichnet werden. Sie wird durch genetische Anomalien in den Stammzellen des Knochenmarks verursacht und ist durch vier Krankheitsmerkmale gekennzeichnet: eine vergrößerte Milz, Anämie, eine gestörte Mikroumgebung des Knochenmarks, die zu Fibrose führt, und krankheitsbedingte Symptome wie starke Müdigkeit, nächtliche Schweißausbrüche, Juckreiz, verstärkte Blutungen und erhebliche Schmerzen aufgrund der vergrößerten Milz. Für viele Menschen, die mit Myelofibrose leben, bedeutet die Kombination der Symptome oft eine erhebliche Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität. Zum Zeitpunkt der Diagnose bestimmen mehrere Faktoren wie Alter, genetische Veranlagung und Blutwerte die Langzeitprognose eines Patienten. Etwa 90 % der neu diagnostizierten Patienten haben eine Erkrankung mit mittlerem bis hohem Risiko, die eine schlechtere Prognose und eine höhere Wahrscheinlichkeit für krankheitsbedingte Symptome aufweist. Während JAK-Inhibitoren, die derzeitige Standardtherapie, einige Aspekte der Krankheit behandeln, bietet kein Wirkstoff eine umfassende Kontrolle der Krankheit. Es besteht ein dringender Bedarf an neuartigen, gut verträglichen therapeutischen Optionen, die den natürlichen Verlauf der Myelofibrose verändern können, um den Patienten ein tiefgreifendes und dauerhaftes Ansprechen auf alle vier Merkmale der Erkrankung zu ermöglichen.

Zukunftsbezogene Aussagen

Diese Mitteilung enthält bestimmte zukunftsgerichtete Aussagen über die MorphoSys-Gruppe. Die hierin enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen spiegeln die Einschätzung von MorphoSys zum Zeitpunkt dieser Mitteilung wider und beinhalten bekannte und unbekannte Risiken und Unsicherheiten, die dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse, die Finanzlage und die Liquidität, die Leistung oder die Erfolge von MorphoSys oder die Ergebnisse der Branche wesentlich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen zum Ausdruck gebrachten oder implizierten historischen oder zukünftigen Ergebnissen, der Finanzlage und der Liquidität, der Leistung oder den Erfolgen abweichen. Selbst wenn die Ergebnisse, die Leistung, die Finanzlage und die Liquidität von MorphoSys sowie die Entwicklung der Branche, in der das Unternehmen tätig ist, mit diesen zukunftsgerichteten Aussagen übereinstimmen, können sie keine Vorhersagen über Ergebnisse oder Entwicklungen in zukünftigen Zeiträumen treffen. Zu den Faktoren, die zu Abweichungen führen können. Zu den Faktoren, die zu Abweichungen führen können, gehören die Tatsache, dass die Erwartungen von MorphoSys falsch sein könnten, die inhärenten Ungewissheiten im Zusammenhang mit Wettbewerbsentwicklungen, klinischen Studien und Produktentwicklungsaktivitäten sowie behördlichen Zulassungsanforderungen, die Abhängigkeit von MorphoSys von Kooperationen mit Dritten, die Einschätzung des kommerziellen Potenzials seiner Entwicklungsprogramme und andere Risiken, die in den Risikofaktoren im Jahresbericht von MorphoSys auf Formular 20-F und anderen bei der US-Börsenaufsichtsbehörde eingereichten Unterlagen angegeben sind. Angesichts dieser Ungewissheiten wird dem Leser empfohlen, sich nicht auf solche zukunftsgerichteten Aussagen zu verlassen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen beziehen sich nur auf den Zeitpunkt der Veröffentlichung dieses Dokuments. MorphoSys lehnt ausdrücklich jede Verpflichtung ab, solche zukunftsgerichteten Aussagen in diesem Dokument zu aktualisieren, um geänderte Erwartungen in Bezug darauf oder auf geänderte Ereignisse, Bedingungen oder Umstände, auf denen eine solche Aussage beruht oder die die Wahrscheinlichkeit beeinflussen können, dass die tatsächlichen Ergebnisse von den in den zukunftsgerichteten Aussagen genannten abweichen, zu reflektieren, es sei denn, dies ist ausdrücklich gesetzlich oder regulatorisch vorgeschrieben.