Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Kinder und Jugendliche erkranken im Vergleich zu Erwachsenen nur selten an Krebs. Und doch erhalten weltweit jedes Jahr schätzungsweise 400.000 Kinder und Jugendliche diese Diagnose*.

In Ländern mit hohen medizinischen Standards wie Deutschland können etwa 80 Prozent der Kinder mit den derzeit verfügbaren Therapien geheilt werden. In anderen Ländern liegt die Heilungsrate bei 60 Prozent oder darunter. So überleben in Pakistan und Indonesien beispielsweise weniger als 30 Prozent der Kinder ihre Krebserkrankung. „Es fehlt an präzisen Diagnoseverfahren, aber auch der Basisversorgung und Zugang zu kindgerechten Krebstherapien. Zudem gibt es in vielen Ländern nur wenige gut ausgebildete Kinderonkologen und Expertinnen und Experten anderer Fachdisziplinen, die man für eine moderne Kinderonkologie braucht“, erklärt Stefan Pfister, Direktor am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), Abteilungsleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Kinderonkologe am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD). „Zudem werden in vielen Ländern kaum verlässliche Zahlen zu Krebserkrankungen von Minderjährigen erhoben, so dass die tatsächliche Zahl an Betroffenen vermutlich noch höher liegt.“

Den Weltkinderkrebstag am 15. Februar 2024 widmet das KiTZ daher dem Thema „Krebserkrankungen im Kindesalter weltweit“ und stellt auf den Social Media Kanälen des KiTZ die Situation in einigen einkommensschwachen Ländern vor. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des KiTZ, DKFZ und UKHD zu Besuch in Asien geben zudem besondere Einblicke in die internationale Zusammenarbeit, die krebskranken Kindern in allen Ländern zugutekommen soll.

„Auch unsere jungen Krebspatientinnen und -patienten in Deutschland profitieren von der internationalen Zusammenarbeit“, betont Stefan Pfister. „In manchen Ländern sind bestimmte Krebserkrankungen beispielsweise viel häufiger als in anderen, sodass man nur so eine Chance hat, die Ursache dieser seltenen Fälle und mögliche Therapien zu erforschen, wenn sich alle Länder zusammenschließen.“

*WHO: https://www.who.int/…

Social Media Kanäle des KiTZ:

Instagram: @kitz_hd

Facebook: @KiTZheidelberg

X (ehemals Twitter): @KiTZ_HD 

Das Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ)
Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine kinderonkologische Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Heidelberg. Wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, das sich auf Erwachsenenonkologie konzentriert, orientiert sich das KiTZ in Art und Aufbau am US-amerikanischen Vorbild der so genannten "Comprehensive Cancer Centers" (CCC). Das KiTZ ist gleichzeitig Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es verfolgt das Ziel, die Biologie kindlicher Krebs- und schwerer Bluterkrankungen wissenschaftlich zu ergründen und vielversprechende Forschungsansätze eng mit der Patientenversorgung zu verknüpfen – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge. Krebskranke Kinder, gerade auch diejenigen, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, bekommen im KiTZ einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Viele junge Patienten können an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen. Beim Übertragen von Forschungserkenntnissen aus dem Labor in die Klinik übernimmt das KiTZ damit Vorbildfunktion.

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg: Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang

Das Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für Patientinnen und Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 14.500 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit rund 2.500 Betten werden jährlich circa 86.000 Patientinnen und Patienten voll- und teilstationär und mehr als 1.100.000 Patientinnen und Patienten ambulant behandelt.

Gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Deutschen Krebshilfe (DKH) hat das UKHD das erste Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg etabliert. Ziel ist die Versorgung auf höchstem Niveau als onkologisches Spitzenzentrum und der schnelle Transfer vielversprechender Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik. Zudem betreibt das UKHD gemeinsam mit dem DKFZ und der Universität Heidelberg das Hopp Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), ein deutschlandweit einzigartiges Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter.

Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit befinden sich an der Medizinischen Fakultät Heidelberg (MFHD) rund 4.000 angehende Ärztinnen und Ärzte in Studium und Promotion. www.klinikum-heidelberg.de

Was macht Krebserkrankungen so gefährlich? Krebszellen, die sich vom Primärtumor absondern, gelangen in entfernte Körperregionen und wachsen dort zu Tochtergeschwülsten, Metastasen, heran. Während sich viele Primärtumoren in frühen Stadien oft gut behandeln lassen, sind Metastasen die eigentliche Gefahr. Experten schätzen, dass bei soliden Tumoren etwa 90 Prozent aller Krebstodesfälle auf das Konto der Metastasen gehen.

Bereits seit Jahrzehnten arbeiten Forscher daran, die Streuung von Tumorzellen zu verstehen und zu unterbinden. Dennoch sind die Mechanismen, die es einer Krebszelle ermöglichen, im fremden Organ zu überleben und schließlich zu einer Metastase heranzuwachsen, bislang weitgehend unbekannt.

Um sich im Körper zu verbreiten, nutzen Krebszellen die Blut- oder Lymphbahnen. Wissenschaftler im DKFZ und in der Universität Heidelberg haben nun ein Verfahren entwickelt, um bei Mäusen das Verhalten wandernder Krebszellen unmittelbar bei Ankunft im metastatischen Organ – in diesem Fall der Lunge – zu beobachten.

Dabei entdeckte das Team um die beiden Erstautoren Moritz Jakab und Ki Hong Lee, dass manche Tumorzellen, sobald sie im Zielorgan angekommen sind, aus dem Blutgefäß austreten und in einen Ruhezustand fallen. Andere Krebszellen dagegen fangen direkt im Blutgefäß an, sich zu teilen und zur Metastase auszuwachsen.

Diese Entscheidung wird von den Endothelzellen gesteuert, die alle Blutgefäße von innen auskleiden. Sie schütten Faktoren des Wnt-Signalwegs aus, die den Austritt der Tumorzellen aus dem Blutgefäß fördern und damit den Ruhezustand einleiten. Schalteten die Forscher die Wnt-Faktoren aus, kam es nicht mehr zur Latenz.

Was unterscheidet ruhende von metastasenbildenden Krebszellen?

„An diesem Punkt stellte sich uns die Frage: Warum bilden einige Krebszellen sofort eine Metastase, wohingegen andere in eine Art Schlaf verfallen?“, sagt Moritz Jakab. Genetisch unterschieden sich die ruhenden und die metastasenbildenden Krebszellen nicht, auch nicht in vielen anderen molekularen Aspekten.

Doch einen subtilen Unterschied konnten die Forscher nachweisen: Die Methylierung der DNA unterschied sich zwischen den beiden Zellarten. Tumorzellen, deren Erbgut weniger stark methyliert war, reagierten empfindlich auf die Wnt-Faktoren, was den Austritt aus dem Blutgefäß und Latenz zur Folge hat. Stärker methylierte Krebszellen dagegen reagierten nicht auf die Wnt-Faktoren, blieben im Blutgefäß und starteten sogleich das metastatische Wachstum.

Die DNA-Methylierung ist Teil des epigenetischen Gedächtnisses, das bei der Zellteilung an die Tochterzellen weitervererbt wird. Der Methylierungsstatus einer Zelle ist daher weitgehend stabil. Das ließ die Forscher vermuten, dass das metastatische Verhalten der Krebszellen bereits bei ihrem Austritt aus dem Primärtumor festgelegt ist.

Um diese These zu überprüfen, untersuchte das Team den DNA-Methylierungsstatus verschiedener Tumorzelllinien. Dabei fanden sie heraus, dass dieser direkt mit ihrem metastatischen Potenzial korrelierte.

„Diese Resultate sind überraschend und könnten weitreichende Folgen für die Tumordiagnostik und Therapie haben. So könnten beispielsweise bestimmte Methylierungsmuster als Biomarker genutzt werden, um Vorhersagen zu treffen, wie hoch die Last an ruhenden Krebszellen und wie wahrscheinlich damit der Rückfall nach erfolgreicher Behandlung des Primärtumors ist“, sagt Studienleiter Hellmut Augustin. „Doch vorher müssen wir prüfen, ob sich natürliche Tumoren des Menschen genauso verhalten wie die verwendeten Zelllinien oder experimentellen Tumoren.“

Moritz Jakab, Ki Hong Lee, Alexey Uvarovkii, Svetlana Ovchinnikova, Shubharda L Kulkarni; Sevinc Jakab, Till Rostalski, Carleen Spegg, Simon Anders, Hellmut Augustin: Lung endothelium exploits suscepible tumour cell states to instruct metastatic latency.

Nature Cancer, 2024, https://www.nature.com/articles/s43018-023-00716-7

Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) und der Universität Heidelberg (Uni HD).

Weltweit versterben 40 Prozent aller krebskranken Kinder an ihrer Erkrankung*. In Ländern wie Deutschland, die global zu den Spitzenreitern der Gesundheitsversorgung gehören, sind es im Vergleich dazu 20 Prozent aller krebskranken Kinder, die ihre Erkrankung nicht überleben.

„Besonders in einkommensschwachen Ländern fehlt es an Ressourcen für die Ausbildung von Experten, zum Beispiel spezialisierten Pathologen, und damit auch an einer präzisen Diagnostik, um Kinder und Jugendliche erfolgreich behandeln zu können“, betont Stefan Pfister, Direktor am Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), Abteilungsleiter am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Kinderonkologe am Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD). „Krebserkrankungen bei Kindern sind sehr vielfältig und sprechen daher auch auf Strahlen- und Chemotherapie ganz unterschiedlich an. Die Tumoren so präzise wie möglich zu klassifizieren, ist für eine wirksame Behandlung daher ganz entscheidend“, erklärt Pfister.

Unter seiner Leitung haben die Einrichtungen KiTZ, DKFZ und UKHD nun das Konsortium „MNP Outreach“ (Global Outreach Study of Methylation Classification Tools for CNS Tumors and Sarcomas) ins Leben gerufen, das einkommensschwachen Ländern und Entwicklungsländern helfen soll, eine moderne molekulare Krebsdiagnostik für Kinder und Jugendliche in ihrem Land zu etablieren. Zu den bisherigen Partnerländern gehören Jordanien, Pakistan, Indien, Indonesien, Thailand, Chile, Argentinien, Brasilien sowie die afrikanischen Staaten Ägypten und Südafrika. Ein weiterer Partner ist Katar, das bereits einen eigenen Methylierungsanalyse-Dienst auf selbstfinanzierter Basis betreibt und beigetreten ist, um die Interpretation und Nutzung dieser molekularen Daten für Therapieentscheidungen zu optimieren.

Im Rahmen des Programms erhalten Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen dieser Länder seit diesem Jahr gezielte Schulungen in Heidelberg, Laborequipment und die notwendige Analyse-Software, um ein modernes, in Heidelberg entwickeltes molekulares Diagnoseverfahren nutzen zu können. Die Organisation BILD hilft e.V. „Ein Herz für Kinder“ bezuschusst zudem die Zusammenarbeit mit den Partnerländern in den kommenden fünf Jahren z.B. mit Gehältern für Ärztinnen und Ärzten und Labormitarbeiterinnen. Das Projekt wird zudem teilweise mit kostenlosen Reagenzien der Firma Illumina unterstützt, einem Unternehmen, das auf die Herstellung von Spezialgeräten für genetische Analysen spezialisiert ist.

Die Partnerländer des Konsortiums sollen damit in die Lage versetzt werden, alle Schritte der Diagnostik, von der Aufbereitung der Tumorproben bis hin zur Datenanalyse und deren Interpretation in ihren eigenen Laboren weitestgehend kostenlos für ihre jungen Patientinnen und Patienten zu etablieren. Die Kosten für weitere Verbrauchsmaterialien, zusätzliche Gehälter, Reisekosten und Schulungen werden so weit wie möglich durch das Konsortium übernommen. „Im Rahmen der Kooperationsvereinbarung erhalten unsere Partner beispielsweise auch kostenlos eine Software-Lösung für die Methylierungsanalysen, die das Heidelberger Team im akademischen Umfeld selbst entwickelt hat“, erklärt Olfat Ahmad, Projektkoordinatorin des Konsortiums am KiTZ und Wissenschaftlerin am King Hussein Cancer Center (KHCC) in Amman, Jordanien. „Ich freue mich sehr, in der arabischen Welt gemeinsam mit Kooperationspartnern aus Asien, Afrika und Südamerika eine moderne Krebsdiagnostik zu etablieren, damit so viele Kinder und Jugendliche wie möglich von dieser neuen Technologie profitieren können.“

Bei dem speziellen Diagnoseverfahren handelt es sich um eine neue KI-gestützte Methode, die das Team um die Wissenschaftler David Jones, Felix Sahm, Andreas von Deimling und Stefan Pfister vom KiTZ, DKFZ und UKHD erstmals im Jahr 2018 im Fachmagazin Nature veröffentlichte und weltweit zugänglich machte. Der auf der Webseite „Molecular Neuropathology“ zugängliche Algorithmus wertet sogenannte DNA-Methylierungen im Erbgut des Tumors aus. Dadurch lassen sich die Tumoren sehr gut unterscheiden und damit auch sehr zuverlässig klassifizieren. Methylierungsmuster haben inzwischen auch breiten Eingang in die Klassifikationen kindlicher Tumoren der Weltgesundheitsorganisation WHO gefunden. Seit dem Onlinegang wurden mehr als 120.000 Tumorprofile von Patienten aus über 40 Ländern durch „Molecular Neuropathology“ für Forschungszwecke analysiert. Mit der entsprechenden Software können die Partnerländer den Algorithmus jetzt direkt vor Ort auch für Therapieentscheidungen nutzen.

„Durch Methylierungsanalysen können Therapieentscheidungen erheblich verbessert werden, damit mehr Kinder und Jugendliche ihre Krebserkrankung überleben. Wir sehen in dem Programm einen ganz wichtigen Schritt, damit krebskranke Kinder auf der ganzen Welt die gleichen Chancen auf Heilung haben“, sagt Stefan Pfister.

* IARC: https://www.iarc.who.int/featured-news/iccd-2022/

Das Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ)
Das „Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg“ (KiTZ) ist eine kinderonkologische Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Universitätsklinikums Heidelberg und der Universität Heidelberg. Wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg, das sich auf Erwachsenenonkologie konzentriert, orientiert sich das KiTZ in Art und Aufbau am US-amerikanischen Vorbild der so genannten "Comprehensive Cancer Centers" (CCC). Das KiTZ ist gleichzeitig Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Es verfolgt das Ziel, die Biologie kindlicher Krebs- und schwerer Bluterkrankungen wissenschaftlich zu ergründen und vielversprechende Forschungsansätze eng mit der Patientenversorgung zu verknüpfen – von der Diagnose über die Behandlung bis hin zur Nachsorge. Krebskranke Kinder, gerade auch diejenigen, für die keine etablierten Behandlungsoptionen zur Verfügung stehen, bekommen im KiTZ einen individuellen Therapieplan, den Experten verschiedener Disziplinen in Tumorkonferenzen gemeinsam erstellen. Viele junge Patienten können an klinischen Studien teilnehmen und erhalten damit Zugang zu neuen Therapieoptionen. Beim Übertragen von Forschungserkenntnissen aus dem Labor in die Klinik übernimmt das KiTZ damit Vorbildfunktion.

Universitätsklinikum und Medizinische Fakultät Heidelberg: Krankenversorgung, Forschung und Lehre von internationalem Rang
Das Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) ist eines der bedeutendsten medizinischen Zentren in Deutschland; die Medizinische Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg zählt zu den international renommierten biomedizinischen Forschungseinrichtungen in Europa. Gemeinsames Ziel ist die Entwicklung innovativer Diagnostik und Therapien sowie ihre rasche Umsetzung für Patientinnen und Patienten. Klinikum und Fakultät beschäftigen rund 14.500 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter und engagieren sich in Ausbildung und Qualifizierung. In mehr als 50 klinischen Fachabteilungen mit rund 2.500 Betten werden jährlich circa 86.000 Patientinnen und Patienten voll- und teilstationär und mehr als 1.100.000 Patientinnen und Patienten ambulant behandelt.

Gemeinsam mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der Deutschen Krebshilfe (DKH) hat das UKHD das erste Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg etabliert. Ziel ist die Versorgung auf höchstem Niveau als onkologisches Spitzenzentrum und der schnelle Transfer vielversprechender Ansätze aus der Krebsforschung in die Klinik. Zudem betreibt das UKHD gemeinsam mit dem DKFZ und der Universität Heidelberg das Hopp Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ), ein deutschlandweit einzigartiges Therapie- und Forschungszentrum für onkologische und hämatologische Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter.

Das Heidelberger Curriculum Medicinale (HeiCuMed) steht an der Spitze der medizinischen Ausbildungsgänge in Deutschland. Derzeit befinden sich an der Medizinischen Fakultät Heidelberg (MFHD) rund 4.000 angehende Ärztinnen und Ärzte in Studium und Promotion. www.klinikum-heidelberg.de

Eine Impfung gegen humane Papillomviren (HPV) schützt wirksam vor Gebärmutterhalskrebs, Krebs im Mund- und Rachenraum und im Genitalbereich. Die Impfung wird von der Ständigen Impfkommission empfohlen. Dennoch sind in Deutschland nur 54 Prozent der 15-jährigen Mädchen und 27 Prozent der gleichaltrigen Jungen vollständig gegen HPV geimpft. „Erfahrungen aus Ländern wie Australien und England zeigen, dass HPV-Impfprogramme in Schulen die Impfquote erhöhen können“, sagt Nobila Ouédraogo, Public Health-Experte vom DKFZ

Anlässlich einer Anhörung am 17. Januar im Düsseldorfer Landtag zur Einführung freiwilliger HPV-Impfungen an Schulen in Nordrhein-Westfalen veröffentlicht das DKFZ nun neue Ergebnisse einer repräsentativen Umfrage*. Mehr als zwei Drittel der Bevölkerung Deutschlands wünschen sich demnach ein freiwilliges Impfangebot in Schulen: 68 Prozent der Befragten sprechen sich dafür aus, nur 23 Prozent lehnen sie ab und 9 Prozent sind unentschieden.

Besonders hoch ist die Zustimmung in der Altersgruppe, für die die HPV-Impfung hohe Relevanz hat: Jugendliche von 14 bis 17 Jahren befürworten die Schulimpfung zu 76 Prozent. Kinder und Jugendliche im Alter von 9 bis 14 Jahren sind die Zielgruppe der Impfung, ebenso 15- bis 18-Jährige, die verpasste Impftermine nachholen können. Auch Erwachsene zwischen 40 bis 49 Jahren sind zu 69 Prozent für eine HPV-Schulimpfung. In dieser Altersgruppe dürften verhältnismäßig viele Eltern von Kindern im Impfalter vertreten sein.

Neben dem individuellen Schutz geht es bei der HPV-Impfung auch darum, die Übertragung des Virus in der Bevölkerung zu unterbrechen und damit zugleich Personen zu schützen, die aus verschiedenen Gründen nicht geimpft werden können. Um einen Gemeinschaftsschutz der gesamten Gesellschaft zu erreichen, müssen mindestens 70 Prozent der Bevölkerung geimpft sein. Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat das Ziel vorgegeben, Gebärmutterhalskrebs weltweit zu eliminieren. Dazu sollen bis 2030 90 Prozent der 15-jährigen Mädchen gegen HPV vollständig geimpft sein. Mit seiner aktuellen Strategie zur HPV-Impfung, die allein auf individuelle Initiative setzt, wird Deutschland dieses Ziel verfehlen.

Freiwillige HPV-Impfangebote in Schulen dagegen erreichen alle Kinder und Jugendlichen sowie deren Eltern – unabhängig vom individuellen Gesundheitsbewusstsein. Die Erfahrung aus anderen Ländern zeigt, dass die Schulimpfung wirksam ist: 18 der 20 Länder mit den höchsten jemals erreichten HPV-Impfquoten von über 75 Prozent bieten landesweite HPV-Schulimpfprogramme.

In Deutschland könnte Nordrhein-Westfalen bald eine Vorreiterrolle übernehmen: Bei der bevorstehenden Anhörung im Düsseldorfer Landtag wird die Einführung eines Impfangebots an Schulen erörtert. „Eine Entscheidung für die HPV-Schulimpfung in Deutschlands bevölkerungsreichstem Bundesland wäre ein wichtiger Beitrag zur Krebsprävention – und ein Vorbild für die übrigen Länder“, kommentiert Michael Baumann, Wissenschaftlicher Vorstand und Vorstandsvorsitzender des DKFZ.

* Das DKFZ hat in den Jahren 2022 und 2023 das Marktforschungsunternehmen Kantar mit einer telefonischen Mehrthemenbefragung beauftragt. Dabei wurden 2013 (2022) und 1004 (2023) Personen ab 14 Jahren zu ihrer Haltung zu einer regelmäßigen, freiwilligen HPV-Impfung in Schulen befragt.

HPV-Factsheet:
https://www.dkfz.de/de/krebspraevention/Downloads/pdf/AdWfdP/AdWfdP_2023_Zustimmung-freiwillige-HPV-Schulimpfung_2022-2023.pdf

Bestrahlung von innen

Mit der zielgerichteten Radionuklidtherapie lassen sich radioaktive Wirkstoffe in Krebszellen einschleusen, um dort ihre Strahlendosis abzugeben. Im Jahr 2022 erhielt unter dem Handelsnamen Pluvicto® ein neues Medikament gegen fortgeschrittenen Prostatakrebs seine Zulassung. Die Grundlage dafür hat Martina Benešová-Schäfer mit ihrer Doktorarbeit am DKFZ geschaffen. Im Interview erklärt die Radiochemikerin und Radiopharmazeutin, was diese Erfolgsgeschichte ermöglicht hat.

Die zwei Gesichter der Entzündung

Mit einer Entzündung möchte der Körper Gefahren abwehren – doch ausgerechnet die Tumorzellen können davon profitieren. Denn das Immunsystem kann bei einer Krebserkrankung in unterschiedlichen Rollen in Erscheinung treten: als Freund, aber auch als Feind. Wie die Immunzellen mitunter zum Helfer des Tumors werden, erklären wir im neuen Teil unserer Serie zu den „Hallmarks of Cancer“.

Weitere Themen in dieser Ausgabe:

• Die Publikation: Wird Übergewicht als Risikofaktor für Darmkrebs bislang unterschätzt?
• Warum die Krebsforschung nicht auf Tierversuche verzichten kann
• „Ich wollte etwas zurückgeben“: Wie sich eine Patientin nach erfolgreicher Therapie für die Krebsforschung engagiert

Das Magazin des Deutschen Krebsforschungszentrums kann kostenlos abonniert werden unter: www.dkfz.de/einblick

Hier finden Sie auch Informationen zur einblick-App für iOS und Android.

Die neue Ausgabe ist zudem als PDF verfügbar unter:
https://www.dkfz.de/de/presse/veroeffentlichungen/einblick/einblick-archiv/2023_3/einblick_3_2023_web.pdf

Kein anderes Gen ist in menschlichen Tumoren so häufig mutiert wie die Erbanlage für den Tumorsuppressor p53. In rund 30 Prozent aller Fälle von Brustkrebs weisen die Krebszellen Fehler oder Verluste im p53-Gen auf. Diese Mutationen schränken die Fähigkeit der „Krebsbremse“ p53 ein, die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs zu verhindern.

Während die Einflüsse der p53-Mutationen in den Krebszellen selbst bereits intensiv erforscht sind, wächst erst langsam das Verständnis dafür, dass p53-Mutationen der Krebszellen sich auch auf Zellen der Mikroumgebung des Tumors auswirken können – und dadurch das Krebswachstum zusätzlich antreiben.

Ein Forscherteam um Almut Schulze vom DKZF und Moshe Oren vom Weizmann-Institut untersuchte, welche Effekte p53-Mutationen in Brustkrebszellen auf die Fettzellen, so genannte Adipozyten, im Brustgewebe haben. Während des Fortschreitens einer Brustkrebserkrankung machen die Adipozyten, eine der Hauptzellarten im Brustgewebe, eine Verwandlung durch. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass dadurch die Aggressivität und die Therapieresistenz der umgebenden Brustkrebszellen gesteigert wird.

Das Team um Schulze und Oren wies nun an Adipozyten aus dem Brustgewebe der Maus nach: Die krebsfördernden Eigenschaften der Adipozyten werden potenziert, wenn die Brustkrebszellen p53-Mutationen tragen.

Die Forschenden behandelten unreife Adipozyten mit Kulturmedium, in dem zuvor Brustkrebszellen mit oder ohne p53-Mutationen gewachsen waren. Diese Behandlung löste in den Fettzellen tiefgreifende Änderungen des Stoffwechsels und der Genaktivität aus und steigerte die Produktion von entzündungsfördernden Botenstoffen. Das Ausreifen der Adipozyten wurde verhindert, ausgereifte Fettzellen dagegen wieder in ein unreifes Stadium zurückversetzt. Diese Effekte fielen nach Behandlung mit Zellkulturmedien von Brustkrebszellen mit funktionierendem p53 nur milde aus, bei Medium von Krebszellen mit mutiertem p53 dagegen sehr deutlich.

Anschließend übertrugen die Forschenden Brustkrebszellen mit mutiertem oder funktionalem p53 zusammen mit vorbehandelten Fettzellen auf Mäuse und verglichen die entstehenden Tumoren. War p53 in den Krebszellen mutiert, stieg die Anzahl immunsuppressiver myeloischer Zellen im Tumor. Die eingewanderten Immunzellen trugen mehr PD-L1 auf ihrer Oberfläche, das als potente Bremse der Immunabwehr von Tumoren wirkt.

Ein besonders überraschendes Ergebnis war, dass Brustkrebszellen mit bestimmten p53-Mutationen – direkt oder indirekt – benachbarte Vorläufer-Fettzellen noch stärker entzündungsfördernd umprogrammieren konnten als Krebszellen, die den Tumorsuppressor p53 komplett verloren hatten.

„p53-Defekte in Brustkrebszellen scheinen der zentrale Treiber der tumorfördernden Umprogrammierung der Fettzellen zu sein“, fasst Almut Schulze zusammen, die die Studie gemeinsam mit Moshe Oren geleitet hat. „Fettzellen sind ein ganz wesentlicher Bestandteil des Brustgewebes und können daher das Tumorgeschehen massiv beeinflussen. Ein detailliertes Verständnis der Wechselwirkung von p53-mutierten Krebszellen und Adipozyten könnte neue Anhaltspunkte dafür liefern, wie sich das Fortschreiten von Brustkrebs aufhalten lässt.“

Ori Hassin, Miriam Sernik, Adi Seligmann, Felix C.E. Vogel, Max D. Wellenstein, Joachim Smollich, Coral Halperin, Anna Chiara Pirona, Liron Tomi Toledani, Carolina Dehesa Caballero, Lisa Schlicker, Tomer Meir Salame, Avital Sarusi Portuguez, Yael Yailon, Ruth Scherz-Shouval, Tamar Geiger, Karin E. de Visser, Almut Schulze and Moshe Oren: p53 deficient breast cancer cells reprogramm preadipocytes toward tumor-protective immunomodulatory cells.

PNAS 2023, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2311460120

Kaum ein anderes Gewebe muss so vielfältige Aufgaben bewältigen wie der Darm. Das Darmepithel ist für die Aufnahme aller Nährstoffe zuständig. Es muss außerdem die Immunabwehr gegen invasive Erreger ermöglichen und gleichzeitig die Toleranz gegen die Vielzahl von Mikroorganismen aufrechterhalten, die zusammen das Darmmikrobiom ausmachen. Doch im Laufe des Lebens leidet das Darmepithel vielfach unter Alterserscheinungen, die die Funktionsfähigkeit des Organs beeinträchtigen und zu Erkrankungen führen können.

„Der dauerhafte Kontakt des Darmepithels mit dem Mikrobiom einerseits und den Immunzellen andererseits führt mit den Jahren zu einer chronischen Entzündung, die als Inflammaging bezeichnet wird“, sagt Maja Funk von DKFZ. Der Begriff setzt sich aus Entzündung (Inflammation) und Alterung (Aging) zusammen. Funk und ihre Kolleginnen und Kollegen aus dem DKFZ haben nun entdeckt, dass die Darm-Stammzellen ein zusätzlicher Treiber dieser niedriggradigen chronischen Entzündung sind. 

Das Darmepithel erneuert sich alle vier bis sieben Tage vollständig. Dafür sind die Darm-Stammzellen zuständig, die ständig Nachschub an den verschiedenen Typen von spezialisierten Zellen des Darms liefern. Die Stammzellen sitzen am Grunde von winzigen Vertiefungen des Darmepithels, den so genannten Krypten.

Durch Analysen der Genaktivität auf der Ebene einzelner Zellen des Darmepithels definierte das Team Vergleichswerte für die Aktivität entzündungsfördernder Signalwege. Diese Werte waren in jungen Geweben am niedrigsten, insbesondere in den Zellen der Krypten. Mit dem Ausreifen steigen die Vorläuferzellen immer weiter in der Krypte auf – wobei sie immer höhere Entzündungswerte aufwiesen. In den Darmepithel-Zellen älterer Mäuse waren die Entzündungswerte generell höher.

Den Forschern fiel besonders auf, dass gealterte Stammzellen auf ihrer Oberfläche sehr viel mehr MHC Klasse II-Moleküle trugen, die ein wichtiges Erkennungszeichen für das Immunsystem sind: „MHC II ermöglicht, dass es zu mehr Interaktionen zwischen den Stammzellen und T-Zellen des Immunsystems kommt. Und T-Zellen sind die Hauptquelle für bestimmte Interferone und andere entzündungsfördernde Botenstoffe, die die Entzündung weiter antreiben“, erklärt Maja Funk.

Sind die Entzündungs-Merkmale der gealterten Darm-Stammzellen auf die Interaktion mit den Immunzellen zurückzuführen? Um das herauszufinden, züchteten die Forschenden aus Stammzellen des Mäuse-Darms in der Kulturschale Miniatur-Organe, so genannte Darm-Organoide, die den Aufbau des Darmepithels mit seinen Krypten nachbilden – allerdings keine Immunzellen enthalten. Organoide, die aus betagten Mäusen gezüchtet worden waren, wiesen erhöhte Entzündungs-Signaturen auf.

Daraus schließen die Forscher, dass die entzündlichen Veränderungen des Darmepithels offenbar ein intrinsischer Vorgang der Darm-Stammzellen sind, der durch die äußeren Stimuli noch weiter verstärkt wird. Ursächlich für die mit dem Alter zunehmende Entzündung ist offenbar ein epigenetischer Umbau des Erbguts in den alternden Stammzellen, der bewirkt, dass entzündungsfördernde Gene stärker abgelesen werden können.

„Wir zeigen mit dieser Arbeit erstmalig, dass Darm-Stammzellen zum Phänomen des „Inflammaging“ beitragen, das alternde Gewebe vielfach kennzeichnet“, erklärt Michael Boutros, Abteilungsleiter am DKFZ und seit kurzem Dekan der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg. „Noch können wir nicht sagen, inwieweit sich diese an Modellorganismen gewonnenen Ergebnisse auf die Situation beim Menschen übertragen lassen. Unser Ziel war es, die grundlegenden Mechanismen der chronischen altersbedingten Entzündungen zu verstehen. Chronische Entzündungen sind Treiber für verschiedene alternsbedingte Leiden, auch für Krebs. Unsere Ergebnisse könnten in Zukunft helfen, diese Krankheiten zu bekämpfen.“

Maja C. Funk, Jan G. Gleixner, Florian Heigwer, Dominik Vonficht, Erica Valentini, Zeynep Aydin, Elena Tonin, Stefania Del Prete, Sylvia Mahara, Yannick Throm, Jenny Hetzer, Danijela Heide, Oliver Stegle, Duncan T. Odom, Angelika Feldmann, Simon Hass, Mathias Heikenwälder, Michael Boutros:

Aged intestinal stem cells propagate cell-intrinsic sources of Inflammaging in mice
Dev. CELL 2023, DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2023.11.013

Modifizierbare Lebensstilfaktoren haben einen nachweislichen Einfluss auf die Überlebensrate. Ob diese Aussage auch für Krebspatienten nach der Diagnose gilt, war bisher wenig untersucht. Ein Team unter der Federführung von Wissenschaftlerinnen aus dem DKFZ und dem UKE konnte diese Frage nun für Brustkrebspatientinnen nach der Menopause beantworten. Die Forscherinnen zogen dazu die Daten der MARIE-Studie heran. Diese bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie mit über 10.000 Teilnehmerinnen wurde durchgeführt, um mögliche Risikofaktoren für die Entstehung von Brustkrebs nach den Wechseljahren zu ermitteln.

In die aktuelle Auswertung wurden 8534 Frauen einbezogen, von denen etwa ein Drittel zwischen 2002 und 2005 eine Brustkrebsdiagnose erhalten hatte. Die Nachbeobachtung erstreckte sich bis zum Jahr 2020.

Anhand der Selbstauskünfte zum Lebensstil wurden die Studienteilnehmerinnen in drei Gruppen eingeteilt – je nachdem, wie genau sie die Empfehlungen zur Krebsprävention des World Cancer Research Fund (WCRF) befolgt hatten. Der WCRF empfiehlt unter anderem den Verzicht auf Tabak und Alkohol, sowie eine gesunde Ernährung, ausreichend körperliche Aktivität und ein gesundes Körpergewicht.

Das Team aus Hamburg und Heidelberg ermittelte nun: Unter den Frauen mit dem gesündesten Lebensstil gab es innerhalb der 16 Jahre Nachbeobachtung deutlich weniger Todesfälle als unter den Teilnehmerinnen, die sich am wenigsten an die WCRF-Empfehlungen gehalten hatten. Das galt sowohl für die Gesamtsterblichkeit als auch für Krebssterblichkeit oder die Sterblichkeit aufgrund von Herz-Kreislauferkrankungen. Die Unterschiede waren erheblich: Auf jeweils hundert Todesfälle in der Gruppe, die die Präventionsempfehlungen am wenigsten befolgte, kamen nur 54 Todesfälle in der Gruppe der Teilnehmerinnen mit dem gesündesten Lebensstil.

Die wichtige Nachricht war dabei: Dies galt gleichermaßen für Frauen mit einer Brustkrebsdiagnose wie für Studienteilnehmerinnen aus der Kontrollgruppe. „Unsere Botschaft an alle Patientinnen ist daher: Es zahlt sich in Lebensjahren aus, auf einen gesunden Lebensstil zu achten – auch nach einer Brustkrebsdiagnose“, sagt Erstautorin Kathleen Gali vom UKE.

„Insgesamt jedoch haben die MARIE-Teilnehmerinnen beim Umsetzen der Empfehlungen zur Krebsprävention nur eine mittlere Punktzahl erreicht“, sagt Seniorautorin Jenny Chang-Claude. „Das gilt für Frauen mit und ohne Brustkrebshistorie.“ In früheren Untersuchungen war beobachtet worden, dass sich Frauen direkt nach einer Brustkrebsdiagnose zwar kurzzeitig mehr an die Präventionsempfehlungen hielten, dieser Effekt aber nicht lange anhielt. „Eine noch intensivere Aufklärung und Beratung der Frauen während der Tumor-Nachsorge könnte die Betroffenen davon überzeugen, dass sie auch nach einer Brustkrebsdiagnose von einem gesunden Lebensstil profitieren können.“

Kathleen Gali, Ester Orban, Ann-Kathrin Ozga, Annika Möhl, Sabine Behrens, Bernd Holleczek, Heiko Becher, Nadia Obi, Jenny Chang-Claude: Does breast cancer modify the long-term relationship between lifestyle behaviors and mortality? A prospective analysis of breast cancer survivors and population-based control

Cancer 2023, DOI 10.1002/cncr.35104.

An Multipler Sklerose (MS), einer entzündlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems, leiden in Deutschland etwa 250.000 Menschen – weltweit sind es geschätzt 2,8 Millionen. Bei der MS kommt es im Gehirn und im Rückenmark zu einem entzündungsbedingten Verlust der Myelinschicht, die die Nerven isoliert – mit teilweise schwerwiegenden Folgen wie Lähmungen oder schweren Sehstörungen.

Die Ursache für diese Zerstörung ist nicht bekannt. Virusinfektionen, insbesondere mit dem Epstein-Barr-Virus, standen schon seit Jahren unter Verdacht. Doch dieser Zusammenhang war schwer zu beweisen, da sich bis zu 95 Prozent aller Menschen im Laufe ihres Lebens mit EBV infizieren – MS aber andererseits eine seltene Erkrankung ist. Erst 2022 gelang einer US-Forschergruppe der Durchbruch – indem sie Virenstatus und MS-Diagnosen von unglaublichen 10 Millionen US-amerikanischer Militärangehöriger auswerteten.

„Dabei kam heraus, dass eine MS unter den EBV-Infizierten 30 Mal häufiger auftritt als unter Menschen, die nie mit diesem Virus in Kontakt waren – das ist eine extrem starke Evidenz für eine ursächliche Beteiligung des Virus an der Erkrankung“, erklärt Henri-Jacques Delecluse, Virologe im Deutschen Krebsforschungszentrum. „Dieses Ergebnis war für uns ein wichtiger Anhaltspunkt, um gezielt weitere Forschungsprojekte planen zu können.“

MS lässt sich zwar immer besser behandeln. Doch die hauptsächlich auf das Immunsystem ausgerichteten Therapien greifen nicht immer, bei vielen Betroffenen lässt sich ein schwerer Verlauf mit starken körperlichen Einschränkungen nicht aufhalten.

„Wir brauchen Therapien, die an der Wurzel der Erkrankung ansetzen. Dazu müssen wir zunächst verstehen, wie EBV überhaupt die Entstehung der MS induziert. Dafür brauchen wir genauere Modelle, um die Wechselwirkung der Viren mit ihren Wirtszellen zu untersuchen. Wir wissen beispielsweise noch nicht einmal, ob die Immunzellen der Betroffenen überhaupt EBV-infizierte Zellen eliminieren können? Oder führt dieser Versuch, den Erreger loszuwerden, zu einer Überaktivierung des Immunsystems, die letztlich Autoimmunreaktionen auslöst? Und welche Virusantigenen spielen dabei eine Rolle?“ zählt Delecluse auf.

Um diese Fragen zu beantworten, fördert die EU in ihrem Forschungsförderprogramm HORIZON Europe nun das internationale „BEDIND-MS“ Konsortium unter der Federführung von Delecluse. An dem Verbund beteiligen sich insgesamt zwölf Partnerinstitutionen aus sechs europäischen Ländern. Das interdisziplinäre Team will zunächst neue Zell- und Tiermodelle entwickeln, an denen die Interaktionen von Viren, Immunzellen und Nervenzellen unter möglichst naturnahen Bedingungen detailliert mitverfolgt werden können. An diesen Systemen wollen die Forschenden dann verschiedene Hypothesen zur Krankheitsentstehung testen, wobei auch Theorien geprüft werden sollen, die sich nicht allein auf das marodierende Immunsystem konzentrieren. Auch die Suche nach genetischen oder infektiösen Ko-Faktoren, die die Erkrankung begünstigen, wird Teil des Forschungsprogramms sein. Damit sollen sich Menschen mit besonders hohen Erkrankungsrisiken besser identifizieren lassen.

„Letztendlich ist unser Ziel, Biomarker zu identifizieren, die spezifische Stadien oder Verläufe der Krankheit signalisieren, und so zu neuen, präziseren Therapieansätzen zu kommen. Damit wollen wir den grausamen Verlauf, den die Erkrankung in vielen Fällen nimmt, aufhalten“, sagt Delecluse.

Die Fördersumme für BEHIND-MS beträgt insgesamt 7,1 Millionen Euro über fünf Jahre. Knapp 3,7 Millionen davon gehen an das DKFZ.

Partner im Konsortium BEHIND-MS sind:

• DKFZ (Koordinator)
• Consiglio Nazionale delle Ricerche (Italien)
• Erasmus Universität Rotterdam (Niederlande)
• Helmholtz Zentrum München
• Instituto Superiore di Sanita (Italien)
• Universität Mailand
• Fondazione Istituto Nazionale di Genetica Molecolare (Italien, affiliiert)
• Universität Zürich (assoziiert)
• Universitätsklinikum Vall D‘Hebron, Barcelona
• Universität Münster
• Universität Verona
• The European Multiple Sclerosis Platform (Belgien)